这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说：“我是你哥哥的朋友”，两人当即结下交情。刘备率部进驻夏口，派诸葛亮随鲁肃去柴桑会见孙权。
孙权得知曹操准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹，唯鲁肃不发一言。
孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说：“你想说什么？”
鲁肃回答说：“刚才观察众人议论，都是想让您失误，不足以与他们共谋大事。当今我鲁肃可以迎接曹操，对于将军来说却不能。为什么这么讲？”
“如今我迎降曹操，曹操理当送我回到故乡，品评我的声名地位，总还能做个小官，乘牛车，有随从，交游士大夫，慢慢升迁上去，也少不了做个州郡长官。”
“而将军您迎降曹操，将把您作如何安置呢？希望您早定大计，再莫听取众人的议论。”
孙权听完，叹息道：“这些人的主张，深深让我失望，现在你阐明长远大计，正与我的想法一致，这是上天将你赐给我啊！”
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。
周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。
孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策，终于在赤壁大败曹军。
赤壁战后，孙权愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。
后刘备派人谒见孙权，请求借荆州。
吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。
鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。”
“如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹操多了一个敌人，我们多了一个朋友。”
孙权同意了鲁肃的主张，曹操闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
后来周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。信中说：“当今天下，正值混乱多事，这正是我日夜忧心的事，愿陛下预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。”
“现在既然与曹操作对，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附，应当用良将前往驻守镇抚，鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”
孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。
鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口，威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。
建安十九年，随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。
孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室，如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。”
“如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”孙权答应了刘备的请求。
然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。
孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：““狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”对刘备深为不满。
这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。
鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。
刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。
刘备不肯，孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。
刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡，这就导致了和曹操争夺汉中的机会失去