：“敕责佛郎机，令还其（满剌加）故土。”马六甲落入葡萄牙手中后，中国南方的海上门户洞开，失去了屏障。新旧两大帝国的碰撞始于此。
兵刃相接：葡萄牙叩关大明帝国
葡萄牙人攻占马六甲之时，正值明朝正德年间，统治帝国的是著名的纨绔皇帝明武宗朱厚照。朝廷之中，阉宦作乱，弄臣逢迎，幸得文官集团的鼎力支撑，大明帝国才得以继续在千百年来固定的轨道上运转。在此之前，明朝与东南海外诸国的关系是一种宗藩朝贡体系。
明廷在广州设有市舶司，管理暹罗、占城、爪哇、琉球、浡泥诸国进贡与互市，实行“贡有定期，防有常制”的对外政策。来华贸易的外国船只须携带明政府发给的“勘合”，每三年进关进行一次贸易，明政府抽取20%的关税。葡萄牙人的到来对这种传统的国际政治和贸易格局提出了新的挑战。
葡萄牙人最早到达中国约在1513年。一个叫佐治·阿瓦勒斯的商人在马六甲找到一艘中国帆船和几名向导后，穿越南海到达广东一处海滩上落脚，并搭建了据点——一个简易窝棚。据传，阿瓦勒斯还在窝棚旁边树立了一根石柱，这是葡萄牙早期探险中为了宣示占领权的通用做法，不过，这位可怜的“窝棚主”后来命丧中国海盗之手。
葡萄牙与中国正式的交往始于正德十一年（1516年）葡萄牙驻马六甲总督阿尔布克尔克派裴来斯特罗来中国做先期考察。次年，又派托马斯·皮列士和安特拉德率舰队闯到广州城下。葡萄牙舰队在从首都里斯本至马六甲的半个地球海域里所向披靡，气焰冲天。托马斯·皮列士在其游记《东方志》中表达了对中国认识上狂妄可笑的观点：“他们（中国人）是软弱的民族，没有什么了不起……用10艘攻占马六甲的船，能够沿海岸攻占全中国”。他还对中国人使用筷子感到很惊奇，他说“他们用两根棍子吃饭，左手把陶瓷碗放近嘴边，用两根棍子吸进去”。
1517年，葡萄牙舰队开进珠江口，根据《明武宗实录》记载，沿途“铳炮之声，震动城廓”。不过，初来乍到的皮列士不敢造次，而是买通广东镇守太监前往北京晋见皇帝，试图一探虚实。
但另一批由乔治·阿尔瓦雷斯率领的葡萄牙人则来者不善，根据《广州府志》记载，这伙葡萄牙人强占了广东东莞的屯门岛，“所到之处，硝磺刃铁，子女玉帛，公然搬运，沿海乡村，被其杀掠，莫敢谁何”。《明史·佛郎机传》也记载了葡萄牙人“掠买良民，筑室立寨”的恶行。 1521年，正德十六年，明武宗暴亡，结束了他荒唐的一生。他在临死前对于明朝的对外关系留下遗命：“进贡夷人，俱给赏，令还国。”武宗无嗣，他的堂弟兴献王朱佑杬的长子朱厚熜即皇帝位，即明世宗嘉靖皇帝。
这位15岁即位的少年天子大整朝纲，诛佞臣，除弊政，清明一时。值此之时，又一支葡萄牙船队来到广东沿海要求与中国贸易，气焰嚣张。礼部和兵部奏称：葡萄牙人假借通使，实则是贩货通市，并且强占广东外海岛屿，图谋不轨。嘉靖帝下令囚禁此前来华的葡萄牙使臣皮列士，并发兵驱逐在广东骄纵的葡萄牙舰队。
广东海道副使汪鋐受命指挥中国水师驱逐广东屯门岛上的葡萄牙人。葡萄牙首领阿尔瓦雷斯率领舰船7艘盘踞于此，并在屯门岛上修筑了工事。汪鋐率水师进攻葡萄牙大船，但在葡萄牙炮火之下损失严重，第一次进攻未能成功。汪鋐随后制定火攻计划，在船上装满膏油草料，用火船直扑向葡萄牙大船，同时派遣一支潜水部队从水下凿穿葡萄牙船。待葡萄牙人慌乱之际，汪鋐亲率4000余名兵士登上敌船与葡萄牙人对战。最终，葡萄牙人败退，趁天黑驾驶剩余三艘船退出屯门岛海域，逃回马六甲。屯门海战是新旧两大帝国之间的第一次正面交锋，也是中国与西方列强爆发的首次战争，以中国人的胜利而告终。
次年八月，另一位葡萄牙使臣马丁·阿方索率领300余人分乘五艘军舰抵达广东。他来的目的是