接着就是南阳派邓奉起兵复仇。
朱鲔献城投降后，洛阳仍然是一座孤城，在黄河以南形成了一个危险的突出部，更始旧部盘踞在附近的南阳、颍川，蠢蠢欲动。
而这两个地方也是两大集团的发祥地，政治意义也很重大，因此刘秀决定南征。
他召开御前军事会议, 为激励士气，把写好的檄文掷在地上，故意问道：“郾城之敌最强，宛城之敌次之，谁愿去打郾城？”
执金吾贾复自告奋勇说：“我去！”
刘秀大笑，命贾复攻颍川，吴汉攻南阳, 克日启程。
吴汉与坚镡、万修率军南下，迅速向南阳挺进, 连克宛城、涅阳、郦县、穰城、新野等地，又在新野以南击败南郡的秦丰一部，可谓节节胜利。但因为粮草不足，他纵容部下掠夺乡民，搞得民怨沸腾，对新野的破坏尤其严重。
正好破虏将军邓奉回乡探亲，见此情景，不由得怒火中烧。他聚起宗族乡民，反攻吴汉，夺回粮草辎重，并驻扎在淯阳城中。
吴汉被迫撤退，万修病死军中, 坚镡困守宛城，邓奉则趁机攻城略地，控制了南阳郡大部。按说到此，他报复的目的已经达到，应该上书弹劾吴汉，为自己辩白。
如果不是河北集团和南阳集团矛盾重重, 刘秀又不得不倚重河北，邓奉应该不会出此昏招，选择继续对抗。
邓奉联合董欣、秦丰等势力，互通有无，震惊朝野。
更始政权分崩离析，很大程度上就是因为内斗不止，自相残杀。
这次虽然错在吴汉，但邓奉选择背叛，使南阳陷入兵火之中，在刘秀看来简直是大逆不道。十一月，刘秀派征南大将军岑彭，与朱祜、贾复、耿弇、王常等将，率军讨伐邓奉。
岑彭猛攻堵乡，邓奉与董欣合兵一处，激烈对抗，双方相持不下，连战数月。
岑彭所部多是南阳兵卒，本来刘秀考虑这样可以减少阻力, 但适得其反，反而放不开手脚厮杀。汉军“堵”在堵乡毫无进展, 朱祜在一次作战中还被俘虏。
刘秀终于怒了，决定御驾亲征。
建武三年四月，刘秀驾临堵乡前线，根本不用打，邓奉军心大乱，不战而逃，连夜退回淯阳城。岑彭等将乘胜追击，董欣投降，淯阳也被迅速攻下。
邓奉又撤到小长安，刘秀下令强攻，毕竟实力悬殊，邓奉支持不住，就让被俘的朱祜出营请降。
刘秀考虑到邓奉是邓晨的侄子，而且是吴汉有错在先，就有意赦免他。诸将默然不语，岑彭和耿弇表态：“邓奉忘恩叛逆，干戈再起，贾复负伤，朱祜被俘。而陛下亲征以后，他不知悔改，坚持顽抗，直到穷途末路才投降。如果不杀，不足以惩戒后来者。”为了实现两大集团目前的团结，刘秀最终选择了大义灭亲。
后来又有南阳派贾复与河北派寇恂险些火并
贾寇事件是指贾复与寇恂的冲突，与邓奉事件几乎是同时发生的。贾复与阴识等人率军攻克颍川后，转兵汝南，刘秀改任寇恂为颍川太守，署理政务。贾复的部将在颍川杀人，寇恂执法如山，将其斩首示众。
战争时期，法纪不严，往常这些事情都是睁一只眼闭一只眼。再加上两大集团的固有矛盾，贾复很生气，后果很严重。
贾复的脾气由来已久，初归刘秀之时，就与同僚发生过不愉快。当时他是破虏将军名下的官属，在一次会议上，与大司马名下的官属段孝并排而坐。段孝提醒他：“你是将军督，我是大司马督，不能坐在一起。”贾复怒了：“大司马和破虏将军都是刘公，凭什么不能坐！”大家觉得他盛气凌人，想把他排挤走，被刘秀压了下来。
贾复虽是儒生，武力却很高。
贾复回师颍川，发狠话说：“我跟寇恂官职并列，现在却被他羞辱，有仇不报非君子，我见寇恂，一定要亲手杀了他！”
好在寇恂是个明白人，故意躲着贾复，手下不忿，说愿带剑护卫，以防不测。寇恂说：“当年蔺相如不惧秦王，却躲着廉颇，是为国事。古人尚且如此，我怎么能忘了呢？”