不到半年，燕王臧茶首先叛乱，刘邦亲自率兵征讨。两个月后，臧茶成为阶下囚，刘邦又立长安候卢绾为燕王。九月，颍川的原项部将利几谋反，没多久即被刘邦平定。后有人告发楚王韩信意图谋反，刘邦决定采纳陈平的建议，采取智取的办法。他假装巡游云梦（古大泽，在今湖北南部和湖南北部），命令各诸侯于十二月在陈县会集。韩信见到诏令后，虽然有点疑俱，但自认为没有什么过失，便前往会见刘邦。武士当即将韩信逮捕押往洛阳，刘邦废其王号，改封他为淮阴候。韩信因此非常忧郁，经常称病不上朝，还常常发牢骚：“果真像别人说的那样，‘狡兔死，走狗烹；飞鸟尽，良弓藏；敌国破，谋臣亡’。天下已经安定，我固当亡。”
　　高帝十年，有人说韩信与陈豨谋反。高帝十年的秋天，刘邦借“太上祖驾崩”的名义召见陈豨，陈豨称身体不适，不应召见，并与王黄、曼丘臣一同造反，自立为代王。刘邦亲自赴邯郸坐镇，派周勃等率军北征。当时陈豨部将候敞、王黄、张春四处招兵买马，号召反叛，叛乱几乎波及华北全境。而刘邦则处于劣势，他多次以羽檄征集彭越、英布等人，但无人应召。最后刘邦采用重金收买陈豨手下部将的计谋，方得以将陈豨打败。到了高帝十二年，周勃斩陈豨于当城（今河北蔚县）。
　　刘邦亲自征讨陈豨时，要求韩信随军出征，韩信以身体有病为借口，没有一同前往。后来有人检举韩信想利用刘邦出征的机会，策划在长安动手，与陈豨里应外合。高帝皇后吕后与丞相萧何设计将韩信骗入宫中处死，并诛灭了其亲人家属。至此，在反楚战争中立下赫赫战功的韩信不复存在了。
　　高帝十一年（公元前196年）三月，梁王彭越的部下告发他谋反，刘邦不会声色地遣使前往梁王王都定陶，乘其不备，一举将彭越逮捕，押往洛阳。刘邦念其战功，没有将其处死，只是将其贬职为民，发放蜀地。恰巧在流放的途中，偶遇吕后，彭越恳求吕后向刘邦求情，殊不知吕后为人刚毅，心肠歹毒。她假装答应了彭越的要求，将彭越带回洛阳。但吕后不但没有践约为彭越求情，反而对刘邦说让彭越这种有才能，有威望的人去蜀地是自留祸患，不如斩草除根。刘邦认为其妻言之有理，改判彭越死刑，并灭其全族。
　　韩信与彭越的死对英布的震动很大，同病相怜的处境使得他不得不首先防范。他暗中部署兵力，小心刺探周围各郡的动静。后来有人将英布的活动报告给刘邦。刘邦派人到淮南国查明情况。英布得知此事，如惊弓之鸟，只好于高帝十二年七月宣布反叛
　　叛乱之初，英布气焰很高，他认为刘邦已61岁高龄，又身患疾病，无法也不会再带兵出征了，他信心十足地东进击杀了荆王刘贾，占据了大片的土地。刘邦深知年老体衰，意图让太子刘盈率兵出征。但太子宾客认为英布是善于用兵的猛将，诸将曾经与高祖一同打江山，平起平坐，威望较高，恐怕未必肯听太子的调遣。于是他们策划让吕后去请求皇帝亲自出征。刘邦思前想后，觉得别无选择，只好不顾年老体衰，于十月亲率大军东征，连连打败英布的队伍。高帝十二年十月，刘邦与英布在蕲西短兵相接，英布不敌，逃亡江南鄱阳（今江西波阳东），被当地人杀死于乡民田舍。英布所发动的叛乱是刘邦在位期间最大的一次叛乱，这次叛乱的平定，对汉王朝的长治久安起了重要的作用。
　　刘邦平定了英布的叛乱后，在凯旋的路上，回故乡沛县住了几天。他邀集了故乡的父老子弟和以前的熟人，举行了一次宴会。他在与父老乡亲团聚畅饮当中，想起过去自己战胜项羽的经历，又想到以后要治理好国家，可真不容易。想到这里，他感慨万千，情不自禁地唱到：大风起兮云飞扬，威加海内兮归故乡，安得猛士兮守四方。